恶性脑肿瘤的治疗方案很少，预后差。原发性和转移性恶性脑肿瘤均采用全手术切除肿瘤块后联合化疗和放射治疗。脑转移瘤占恶性脑肿瘤的大多数，对乳腺癌患者，脑转移是第二常见的转移瘤类型，也是女性恶性脑肿瘤的主要原因。被诊断为原发性或转移性癌症的脑肿瘤患者的总体存活率很低，迫切需要新的治疗方式。溶瘤病毒通常用工程化方式去除毒性基因，但在癌细胞中有复制能力，特异性溶解破坏肿瘤，增强病原体对病毒感染的反应，到达抗癌免疫的作用。第二代溶瘤病毒装配有插入病毒基因组的治疗性基因，提高溶瘤效果。
10号染色体上磷酸酶和紧张素同源基因（PTEN）编码脂/蛋白磷酸酶，是拮抗磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路的肿瘤抑制基因，其缺失常见于许多恶性肿瘤，参与肿瘤的免疫逃逸，是PI3K/AKT途径的抗癌药物常用靶点。PTENα为其末端延伸异构体，具有调节蛋白激酶B信号和ATP产生等作用。由于脑弥漫性肿瘤中经常观察到PTEN的缺失，俄亥俄州立大学神经外科综合肿瘤中心和休斯敦德克萨斯大学麦戈文医学院的研究团队将PTENαCUG起始密码子突变为AUG，以加强从N末端延伸蛋白的全长翻译，而将PTEN自身起始密码子AUG突变为AUA，以废除PTEN本身的表达，然后将改造过的PTENα基因插入到I型单纯疱疹病毒中（HSV1），构建了能复制表达PTENα的溶瘤疱疹病毒HSV-P10，用于治疗原发性和转移性脑瘤。他们在年11月27日NatureCommunication上发表了PTENexpressionbyanoncolyticherpesvirusdirectsT-cellmediatedtumorclearance的文章，展示其研究成果。
HSV-P10抗肿瘤活性的示意图：对照的HSVQ（蓝色）感染（底细胞）激活AKT/mTOR信号，诱导细胞表面PDL-1，为肿瘤微环境中的免疫细胞提供免疫抑制信号。细胞感染HSVP10（红色）后，PTENα表达降低PIP3/PIP2的比例，负调节AKT/mTOR。装配有PTENα的HSV-P10感染肿瘤细胞，PTENα使线粒体增加释放ATP，激活抗肿瘤免疫应答。活化的巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T细胞浸润的增加导致更有效的肿瘤细胞溶解，得到更好的治疗效果。
细胞学实验结果显示，在所测试的乳腺癌和胶质瘤细胞系中，除了UT3胶质瘤细胞在感染前具有较高的线粒体膜电位，HSV-P10感染后无进一步变化外，与对照病毒感染相比，感染了HSV-P10的细胞都显示，磷酸化AKT减少，线粒体膜电位升高和ATP生成增加。同时，HSV-P10也通过其调节PI3K信号降低肿瘤细胞PD-L1的表达。
细胞安全性评价结果显示，HSV-P10病毒在U癌细胞培养物中快速传播，但在原代正常人脐静脉内皮细胞培养物中，该病毒高度减弱；在分化自iPSCs来源的神经干细胞的原代神经细胞上HSVP-10可感染原代人神经元，但不会引起细胞的凋亡，这表明病毒PTEN的表达不会改变病毒在正常细胞中的安全性。
动物实验的结果让人印象深刻。在乳腺癌脑转移小鼠模型和裸鼠颅内人胶质瘤（GBM）中，研究团队用HSVP-10治疗荷瘤小鼠，约42%(16/38只)的小鼠长期存活，肿瘤植入后90天显示无肿瘤负荷，MRI成像结果也证实存活超过90天的荷瘤小鼠大脑中没有可见肿瘤。
在HSV-P10对抗肿瘤免疫的影响方面，研究团队评估了HSV-P10治疗的小鼠产生抗肿瘤免疫记忆反应的能力。用HSV-P10治疗存活大于90天的小鼠和年龄匹配的对照小鼠都在对应脑半球接种10万个DB7细胞。对照组小鼠%死于肿瘤负荷，所有接受HSV-P10治疗的小鼠上都无法再移植上肿瘤，且无肿瘤细胞。在第二次肿瘤再融合术后第45天，MRI证实处理组小鼠对肿瘤完全免疫。
从细胞学实验和小鼠实验结果看，HSV-P10单纯疱疹溶瘤病毒可抑制PI3K/AKT信号，增加细胞ATP分泌，降低感染肿瘤细胞PD-L1的表达，从而重建适应性免疫，克服肿瘤免疫逃逸。单剂量HSV-P10能使荷瘤小鼠长期存活，激发抗肿瘤T细胞免疫，产生肿瘤排斥，显示HSV-P10有望以溶瘤和免疫刺激的方式用于癌症治疗。
资料来源：
Russell,L.,Swanner,J.,Jaime-Ramirez,A.C.,Wang,Y.,Sprague,A.,Banasavadi-Siddegowda,Y.,Yoo,J.Y.,Sizemore,G.M.,Kladney,R.,Zhang,J.,Lehman,N.L.,Ostrowski,M.C.,Hong,B.,Caligiuri,M.,Yu,J.,Kaur,B.().PTENexpressionbyanoncolyticherpesvirusdirectsT-cellmediatedtumorclearance.NatureCommunications9.
(特约翻译：邝琦；常务编辑：马娃妮）
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由美国芝加哥大学微生物、分子基因生物学系和芝加哥大学医学院的终身教授，美国科学院、医学院、发明家学院/中国工程院外籍院士伯纳德?罗兹曼（BernardRoizmanSc.D.）创办，学院重在培养科研人才，在中国进行转化医学研究和生物医药的研发，并对研究成果进行产业化。
伯纳德?罗兹曼（BernardRoizmanSc.D.）简介
伯纳德?罗兹曼是美国芝加哥大学微生物、分子基因生物学系和芝加哥大学医学院的终身教授。他毕生从事于单纯疱疹病毒的分子生物学研究，拥有“疱疹病毒之父”之称。罗兹曼终身致力于对疱疹病毒分子生物结构的全方位解读，在破译单个病毒基因功能以及部分基因对病毒潜伏感染和激活的作用，以及病毒改造治疗癌症等领域取得重要进展。
